Med på turen er også Isabella, den nye unge kæreste til Evas eksmand, som maser sig på for at overtage rollen som bedsteveninde for Marlene.

Det bliver en tur, der får det absolut værste frem i pigerne, og venskabet bliver sat på en voldsom prøve.

”Maleficent: Mistress of Evil” ser nærmere på det indviklede forhold mellem den hornede fe og den kommende dronning, der må indgå nye forbund og tackle nye modstandere i deres kamp for at beskytte Ellemosen og de fortryllede skabninger, der bor der.